Причинность есть всегда взаимодействие ряда процессов или факторов. Результатом этого взаимодействия является либо изменение самих факторов, либо появление следствия. Существуют монокаузальные и поликаузальные причинно-следственные отношения. РС относится к явлениям поликаузальным. Для возникновения этого заболевания нужно совпадение во времени и в пространстве трех причин: 1. Наследственной предрасположенности к ускоренному разрушению миелина, 2. Воздействие внешнего или внутреннего патогенного фактора или совокупности факторов, 3. Обитание в определенной географической и климатической зоне. Наследственность РС полигенна. Наиболее изучен только один наследственный фактор v это иммуногенетические ассоциации в системе гистосовметсимости (HLA) A3-B7-DR2-DR3. При этом лейкоцитарный антиген В40 является генетическим фактором защиты от РС. Из внешних факторов больше всего внимание уделено вирусам, из внутренних v дисбалансу стероидных гормонов, прежде всего vэстрогении. При этом человек должен, по крайней мере, пройти эмбриогенез и половое становление во влажном и прохладном климате современной или палеопоймы рек, входящих в геопатогенные зоны. Все остальные факторы не являются причинными, а относятся к патогенетическим и обуславливают мультифакториальность рассеянного склероза. Патогенез Известно несколько ведущих патогенетических факторов, определяющих своеобразие клиники и течения РС. 1.Инфекционно-аллергический фактор является ведущим в 30% случаев заболевания и дает картину ремиттирующего энцефаломиелита. Отличается т.н. полиэтиологичностью, т.е. начинается после многих инфекционных заболеваний (грипп, ангина, ревматизм, хламидиоз, гепатит, пиелонефрит и др.). Сопровождается соматической патологией: увеит, миокардит, полиартрит, синусит, гипохромная анемия и т.д. Неврологический синдром состоит из поражения зрительного нерва, ствола мозга (моста), мозжечка и комбинированного поражения столбов спинного мозга. Встречаются ?неклассические¦ полиомиелитические, полиневритические, бульбарные синдромы, эпилептические припадки и пароксизмальные расстройства. На КТ- дилятация желудочков мозга. На МРТ v крупные очаги воспалительного поражения ткани мозга с облаковидной зоной перифокального отека. На ПМРС v пик липидов. Иммунологически v Т-лимфопения за счет супрессоров, увеличение процентного и абсолютного содержания Т-хелперов крови за счет клеток Th1, продуцирующих провоспалительные цитокины, В-лимфоцитоз. Спонтанная активность ФНО-альфа превышает индуцированную, большое количество сывороточного ФНО. В ликворе плеоцитоз и гипериммуноглобулинемия за счет легких цепей. Антипириновый тест свидетельствует об угнетении микросомального окисления. Клеточные реакции положительные с ОБМ, S-100, что указывает на вовлечение в патологический процесс миелино-глиального комплекса мозгоспецифических белков. 2.Эндокринозависимый фактор может достигать степени ведущего в 25% случаев РС. Характеризуется первично-прогредиентным течением. Дает картину мелкоочагового поражения мозга. Начало заболевания совпадает с периодами онтогенетических кризисов: 13-16 лет(иногда раньше) и после 40 (обычно 42-48). Эндокринные девиации проявляются синдромами гиперадаптоза молодых, гинекомастией у мальчиков, задержкой низведения яичка, овариально-менструальными дисфункциями, персистирующей галактореей-аменореей, инволюционным кушингоидом. Клинически определяются гипотиреоидное состояние, иногда с претибиальной микседемой, мигрень, ювенильный сахарный диабет.Неврологический дефицит выражен умерено, дебют часто расценивается как плексит или неврит, в позднем возрасте начинающийся нижний парапарез расценивается как сосудистая миелопатия. Выявляются миопатические, миастенические и амиостатические синдромы. Зрительные и тазовые расстройства обычно больными не предъявляются. Иммунологические реакции с мозговыми антигенами могут быть отрицательными. На МРТ v единичные мелкие очаги склероза в мозжечке, перивентрикулярных зонах, стволе мозга, атрофия мозжечка, конвекситальных отделов мозга. Антипириновый тест часто нормальный. Диагностическое значение имеют определение базального уровня гормонов (пролактин, АКТГ, Т3) и производство дексаметазонового и вазопрессинового тестов. При аутопсии гистологически визуализируются эктопические очаги как в стероидных (надпочечники, яичники), так и в пептидных (вилочковая, щитовидная железы) эндокринных органах. 3.Вирусиндуцированный фактор встречается в 10-15% случаев заболевания, преимущественно у молодых людей и дает картину быстропрогрессирующего лейкоэнцефаломиелита. Кроме обычного оптико-понто-церебеллярно-пирамидного синдрома развиваются психические расстройства, девиации поведения, элементы апраксий и агнозий. Хроническая фаза напоминает менинго(арахно)энцефалит, или панэнцефалит с дементным синдромом, тревожно-мнительным состоянием. На ЭЭГ v медленноволновая активность. В крови низкое содержание ЕК и индуцированнных альфа и бета-ИФН. На МРТ v диффузная демиелинизация и мелкие очаги в кортикальных и субкортикальных структурах. На ПМРС v дополнительные недифференцированные отрицательные и положительные пики метаболического резонанса. РБТЛ положительна с ОБМ и с Galc-1 (галактоцереброзидный антиген 1 типа). 4.Гиперлипидемический фактор занимает 10-15% всех случаев РС. Значительно чаще ГЛП встречается как составляющая аутоиммунных нарушений при инфекционно-аллергическом патогенезе заболевания. Неврологически v типичный синдром цереброспинальной формы РС. Лабораторные показатели заключаются в высоком коэффициенте атерогенности ( по Климову > 4,0), гипербетлипопротеидемии, наличием ремнантных фракций в сыворотке крови и в СМЖ, повышением активности лейцинаминопептидазы крови и ликвора, снижением содержания липазы. В генеалогическом анамнезе v ранние инфаркты миокарда, инсульты, гипертоническая болезнь. Инициацию и экзацербации провоцируют жировая пищевая нагрузка, психогенные стрессы, инфекционные заболевания. При дополнительном обследовании выявляется сцинтиграфический гепато-лиенальный синдром, субкомпенсированные синдромы хронического панкреатита, гепатита, энтеропатии и другие дисфункции ЖКТ. На ЭКГ v признаки коронарной недостаточности. На МРТ v очаги демиелинизации в белом веществе больших полушарий, мосту, полушариях мозжечка и спинном мозге. Микросомальное окисление угнетено. Иммунологически v сенсибилизация к ОБМ, МОГ и ПЛП. При правильном лечении течение доброкачественное с регрессом неврологической симптоматики. 5. Иммунодефицитный ассоциированный фактор наблюдается в 10% случаев, обеспечивает вторично-прогредиентное течение заболевания. Иммунологически диагностируется низким хелперно-супрессорным коэффициентом (CD4+/CD8+), тотальной Т-лимфопенией до 15-18%, подавленной функцией ИКК в ответ на их стимуляцию Кон А, повышенным абсолютным содержанием CD95. На миелограмме v снижение клеточности костного мозга, сужение В-лимфоцитарного ростка, недостаточность костномозгового пептидного фактора иммунорегуляции. В генеалогическом анамнезе v онкозаболевания, злокачественный РС, БАС, шизофрения. Клинически могут быть сочетания РС с псориазом, красной волчанкой, миастенией, ихтиозом.. Неврологически преобладает пирамидная симптоматика, гемипарезы, спинальные симптомы, оптикопирамидный синдром с сохранением интеллектуально-мнестических функций. На МРТ- разнокалиберные плотные очаги глиосклероза в белом веществе головного и спинного мозга, атрофия коры больших полушарий и нижнегрудного отдела спинного мозга. На ПМРС v увеличение интенсивности сигнала от холина и креатина (фосфокреатина), снижение пика NAA, усиление резонанса с метаболита миелина инозитола в 2 раза по сравнению со стандартом. 6.Атопический энцефалопатический фактор встречается в качестве сомастоятельного только в 5% случаев. Чаще всего он входит в состав инфекционно-аллергического патогенеза РС. Характеризуется аллергическим анамнезом, особенно технократического генеза ( производство пластмасс, лакокрасочных материалов, антибиотиков и пр.). Клинически-полиартралгии, бронхиальная астма, экзема, вегетодистония, сосудистые головные боли. Иммунологически - высокое соотношение CD4+/CD8+, гипериммуноглобулинемия Е. В крови v низкий уровень кортизола. Гипертиреоидные состояния. Антипириновый тест свидетельствует об индукции микросомального окисления. РТМЛ положительна на митогены ( Кон А, ФГА, ЛАК ). На МРТ- диффузно-очаговая демиелинизация преимушественно церебральной локализации, иногда выявляются секторальные очаги и гемосидероз. Причина возникновения РС точно не выяснена, на сегодняшний день наиболее общепринятым является случайное сочетание у данного человека ряда неблагоприятных внешних и внутренних факторов. Генетическая предрасположенность к РС связана с сочетанием у данного индивидуума нескольких генов, обусловливающих нарушения в системе иммунорегуляции. В настоящее время доказаны наиболее сильные ассоциации развития заболевания с HLA-DR-DQ на хромосоме 6p21.3; генами области ФНО и ЛТ на хромосоме 6р21.3; гены Т-клеточных рецепторов на хромосомах 7q35 и 14 q11.2. Вклад каждого из факторов индивидуален и зависит от этнических особенностей. Есть данные и о совместном влиянии на риск РС генов HLA системы II класса и генов основного белка миелина, особенности обмена отдельных ненасыщенных жирных кислот, аминокислот. У 1/3 больных обнаруживаются дизрафические стигмы: изменение формы черепа, аномалии зубов, высокий свод стопы. К неблагоприятным внешним воздействиям, связанным с повышенным риском развития РС относятся: -наиболее сильные ассоциации связаны с хронической стафилококковой и (или) стрептококковой инфекцией, ретровирусами, вирусом Эпштейн-Барр; -слабые ассоциации с JC-вирусом, вирусами группы герпеса, CDV, хроническими интоксикациями органическими растворителями, диетой с преобладанием животных жиров и белков, психоэмоциональным стрессом. Когда такие индивидуумы встречаются со специфическим неизвестным внешним фактором развиваются аутоиммунные реакции, вызывающие процесс демиелинизации. В инициацию развития болезни возможен вклад двойной и тройной инфекции. В ответ на внедрение патогенного агента неактивные Т-лимфоциты - хелперы активизируются и проникают через ГЭБ в ЦНС. Так начинается воспаление, которое протекает при непосредственном участии цитокинов - растворимых медиаторов, секретируемых иммунными клетками (лимфоцитами и макрофагами). Среди цитокинов выделяют способствующие и препятствующие развитию воспалительной реакции (провоспалительные и противовоспалительные). К провоспалительным цитокинам, способствующим поддержанию воспаления относят гамма-интерферон, лимфотоксин и фактор некроза опухоли альфа. Особое место среди активных цитокинов принадлежит гамма-интерферону, который высвобождается из активизированных Т-лимфоцитов- хелперов и привлекает еще большее число Т-лимфоцитов с цитотоксическим действием и активирует макрофаги, которые и фагоцитируют миелин, секретируя воспалительные цитокины, в т.ч. и гамма-интерферон. Эта воспалительная реакция оказывает непосредственное разрушающее действие на миелин и олигодентроглиоциты, обломки, которых становятся аутоантигенами. Этот процесс открывает доступ в ЦНС еще большему числу иммунных клеток - в процесс включаются В-лимфоциты, вырабатывающие антитела и аутоантитела, систему комплемента. В-лимфоциты действуют синергично с Т-лимфоцитами и вызывают дальнейшее разрушение миелина, олигодентроцитов. Кроме того, аутоантитела и комплемент стимулируют к атаке макрофаги. Комплемент образует ЦИК, также разрушающие олигодентроциты. Постепенно обломки миелина фагоцитируются макрофагами и аксоны нервов остаются обнаженными, что приводит к нарушению проведения электрических импульсов и возникновению типичных клинических симптомов РС. В дальнейшем по неизвестным причинам, возможно в результате сбалансированной иммунной системы организма, может наступить ремиссия: воспаление затухает, ГЭБ восстанавливается, нервные волокна ремиелинизируются, формируется рубец. К цитокинам, имеющим антагонистическое действие (тормозящее воспаление - противовоспалительным) относится вета-интерферон. Таким образом, морфологической основой болезни является образование очагов разрушения миелина (демиелинизация) белого вещества головного и спинного мозга. Эти очаги называются бляшками РС. Размеры бляшек, как правило, небольшие - от нескольких миллиметров до несколько сантиметров, но при прогрессировании заболевания возможно образование крупных сливных бляшек. У одного и того же больного специальными методами исследования можно выявить бляшки различной степени активности: свежие и старые бляшки. Степень потери нервных волокон на ранних стадиях РС - 10-20%, но может возрасти до 80% при длительном течении заболевания. Заболевание начинается остро. Как правило, РС дебютирует после действия определенных провоцирующих факторов. Чаще всего такими факторами являются физические перегрузки и тепловое воздействие. Так, у многих больных дебют заболевания был спровоцирован посещением бани, сауны, купанием в горячей ванне, а также приемом горячей пищи. Причины, которые приводят к возникновению данного заболевания до сих пор окончательно не установлены. Существует много гипотез. Так, возникновение РС некоторые исследователи связывают с генетическим дефектом, вирусной инфекцией (некоторые исследователи относят данное заболевание к группе так называемых "медленных инфекций"). Кроме того, при РС выявлены нарушения иммунной системы организма, что не исключает аутоиммунный процесс как причину РС. При аутоиммунных процессах происходит выработка антител к тканям собственного организма, в частности, к миелиновой оболочке при РС. Антитела, которые в норме не поражают клетки собственного организма, а выполняют защитную роль (борьба с микроорганизмами при инфекционных заболеваниях), у больных РС начинают разрушать собственные клетки, которые уже не распознаются, как "свои", а "мечены" как "чужие". При РС такими клетками-мишенями для антител становятся шванновские клетки, продуцирующие изолирующее вещество для нервных проводников - миелин. В последнее время появились данные о специфических нарушениях обмена определенных веществ у больных РС, которые вызывают гибель шванновских клеток (метаболическая теория).