Бетаферон

РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ- хроническое заболевание нервной системы, поражающее лиц молодого возраста (20-40 лет) и приводящее к тяжелой инвалидности. Причины болезни и механизмы развития разнообразных симптомов изучены далеко не полностью. До последнего времени не существовало специфических методов терапии. БЕТАФЕРОН - первый препарат разработанный специально для лечения рассеянного склероза и зарегистрированный только по этому показанию.

Во всем мире рассеянным склерозом страдает приблизительно 2 млн. человек, из них в России порядка 200 тысяч. В большинстве случаев (~ в 80%) заболевание имеет ремиттирующее течение - периодически возникающие обострения процесса с появлением новых симптомов на фоне утяжеления имеющихся.

Показание к применению БЕТАФЕРОНА

БЕТАФЕРОН предназначен для лечения именно этой основной группы больных, т. е. пациентов с ремиттирующей формой рассеянного склероза, чье состояние на момент первых инъекций можно оценить как средней тяжести (5-6 баллов по принятой 10-бальной шкале).

Состав

Действующее вещество БЕТАФЕРОНА - интерферон бета-1б - является негликолизированной формой человеческого интерферона бета. Представляет собой очищенный, стерильный, лиофилизированный белковый продукт, получаемый методом рекомбинации ДНК из штамма Е.Соli. На первой странице обложки - схема аминокислотной структуры препарата. В предлагаемых флаконах содержится 9,6 млн. ЕД (0,3 мг) интерферона бета - 1б, а также человеческий альбумин и декстроза в качестве неактивных стабилизаторов.

Механизмы действия

Установлено, что причиной рассеяного склероза могут являться вирус или группа вирусов, вызывающие в организме серьезные нарушения иммунной регуляции с развитием воспалительного процесса и распадом миелиновых структур центральной нервной системы. Интерферон бета тормозит репликацию вирусов, а также ослабляет действие гамма-интерферона - одного из инициаторов воспаления и активирует Т-супрессоры, тем самым нивелируя действие антител против основных компонентов миелина. Таким образом, БЕТАФЕРОН препятствует развитию воспалительного и деструктивного процесса в миелине.

Результаты клинических испытаний

Наблюдения за несколькими тысячами пациентов, проводимые в различных клинических центрах двойным слепым методом с плацебо-контролем позволили сделать вывод, что применение БЕТАФЕРОНА приводит к следующим положительным результатам. Уменьшается частота обострений болезни. Возрастает количество больных, у которых в течение первых 2-х - З-х лет от начала лечения обострения вообще не развивались. Уменьшается частота тяжелых и умеренных экзацербаций, т.е. возникшие обострения протекают в целом мягче. Вследствие улучшения самочувствия пациентов сокращается количество госпитализаций. Результаты магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного и спинного мозга больных, получающих БЕТАФЕРОН, показывают следующее. На фоне приема БЕТАФЕРОНА общая площадь очагов воспаления и демиелинизации (расцениваемая как показатель тяжести процесса) к третьему году лечения снизилась в среднем на 9%, в то время как в группе плацебо - возросла на 15%. Возникновение новых и активизация старых очагов рассеянного склероза регистрируется в 4 раза реже, чем в контрольной группе.

Резюме: БЕТАФЕРОН уменьшает частоту и тяжесть обострений при ремиттирующей форме рассеянного склероза

Способ приготовления

В коробке содержится 5 флаконов БЕТАФЕРОНА и 5 флаконов растворителя - 0,54% раствор хлористого натрия. Во флакон с БЕТАФЕРОНОМ, сняв предварительно крышечку, стерильным шприцом и иглой медленно, по стенке вводят 1,2 мл растворителя до полного растворения порошка. Флакон не встряхивать, вращать вокруг собственной оси. Не применять, если вещество растворилось не полностью, или изменился цвет. Используют сразу, не позднее, чем через три часа, в течение которых раствор хранится в холодильнике при +2-8°С.

Дозировка и схема лечения

1 мл приготовленного раствора БЕТАФЕРОНА (8 млн. ЕД) вводится подкожно через день. Предполагается длительное многомесячное применение препарата. Терапию БЕТАФЕРОНОМ начинают в стационаре под наблюдением невролога. В дальнейшем переходят на амбулаторное лечение с периодическими осмотрами лечащего врача не реже нескольких раз в год.

ВНИМАНИЕ!

Необходимо менять участки тела для инъекций! Во избежание нежелательных местных реакций не допускается введение лекарственного средства в один и тот же участок кожи чаще одного раза в неделю. Сочетанное назначение БЕТАФЕРОНА с кортикостероидами и АКТГ во время обострения болезни хорошо переносится больными. БЕТАФЕРОН противопоказан лицам с аллергическими реакциями, в частности на интерферон и альбумины, беременным и кормящим женщинам.

Предостережения

В целом препарат переносится хорошо. Основными нежелательными эффектами БETAФЕРОНА являются следующие. Реакции в месте инъекций - боль, воспалительный процесс. Постоянная смена области уколов, а также прикладывание холода (например, мешочка со льдом) к месту инъекции на несколько минут, позволяют свести эти явления к минимуму. В крайне редких случаях истончения подкожной клетчатки или некроза препарат отменяется. Общее гриппоподобное недомогание - озноб, жар, мышечные и суставные боли. В этих случаях рекомендуется прием парацетамола, аспирина и других подобных препаратов. Эмоциональная неустойчивость, депрессивные состояния в выраженных случаях требуют консультации соответствующих специалистов. Следует иметь в виду, что перечисленные побочные реакции обычно имеют место в первые два месяца лечения, а затем ослабевают и проходят. Необходимо периодически производить анализы крови, в которых может отмечаться лейкопения, снижение уровня кальция, активация трансаминаз. Во всех неясных случаях необходимо консультироваться с лечащим врачом. Необходимо помнить: БЕТАФЕРОН не излечивает рассеянный склероз, однако, эффективно облегчает состояние пациентов достоверно снижая частоту и тяжесть обострений болезни.

Бетаферон. Дизайн исследования:

- Многоцентровое, двойное - слепое,плацебоконтролируемое, рандомизированное

- 2 параллельные группы

- Бетаферон в дозе 8 миллионов международных единиц (ММЕ) или плацебо, вводимые подкожно через день

- Все больные наблюдались длительное время, независимо от того, продолжали ли они получать лечение или нет (ITT Analysis)

- Запланированная продолжительность исследования - 36 месяцев

- Промежуточный анализ безопасности и эффективности у всех больных, получавших лечение не менее 24 месяцев

- Для промежуточного анализа было доступно около 85% всех данных EDSS

- 718 больных из 32 клинических центров 12 Европейских стран (Плацебо =358, Бетаферон = 360)

Основной критерий эффективности:

- время до наступления подтвержденного прогрессирования нетрудоспособности по увеличению показателя EDSS на 1 пункт (подтверждение через 3 месяца)

Дополнительные критерии эффективности:

- время до момента утраты возможности передвигаться самостоятельно (использование инвалидного кресла) (EDSS=7)

- частота обострений в год

- объем очагового поражения на Т2-изображениях МРТ (ежегодные исследования у всех больных)

- появления новых активных очагов на Т1 -изображениях (с контрастным усилием) и на Т2 взвешенных изображениях МРТ

Бетаферон замедляет прогрессирование инвалидизации:

- Достоверное замедление прогрессирования заболевания (p=0,0008)

- Замедление прогрессирования заболевания

*отмечается уже через 9 месяцев *становиться достоверным уже через 12 месяцев

Терапия Бетафероном (в период наблюдения) замедляет темпы прогрессирования заболевания на 6-12 месяцев

Количество больных с прогрессированием заболевания меньше на фоне терапии Бетафероном

- В группе больных, получавших Бетаферон, прогрессирование заболевания отмечалось значительно реже (почти на 22%), чем в группе плацебо

Уменьшение числа обострений у больных с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом

- Бетаферон достоверно снижает частоту обострений в год при вторично-прогрессирующем течении РС. Эти показатели сходны с таковыми у больных реммитирующим РС.

- Достоверное уменьшение частоты средне-тяжелых и тяжелых обострений (р<0.001)

- Значительное увеличение времени до первого обострения (р<0.003)

Более того, отмечаются и другие положительные эффекты терапии Бетафероном:

*снижение необходимости назначение кортикостероидов (р<0.0001) *уменьшение количества госпитализаций, связанных с РС (р<0,0003)

Терапия Бетафероном безопасна и обычно хорошо переноситься

- Выраженность побочных эффектов уменьшалась с течением времени. Профиль побочных эффектов был схожим с таковым, выявленным в исследованиях у больных ремиттирующим PС

- В некоторых случаях на фоне терапии Бетафероном наблюдалось увеличение мышечного тонуса.

- Не наблюдалось ни одного случая суицидальной попытки или депрессии, связанных с лечением.

БЕТАФЕРОН (BETAFERON)

INTERFERON BETA-1b

Производитель: SCHERING AG

Представительство: ШЕРИНГ АГ

Код АТХ: L03AB08

Форма выпуска, состав и упаковка: Лиофилизированный порошок для инъекций 1 фл. 1 мл р-ра, рекомбинантный интерферон бета-1б 0.3 мг (9.6 млн.МЕ) 0.25 мг (8 млн.МЕ)

Прочие ингредиенты: альбумин человеческий, маннитол.

Растворитель: 1.2 мл стерильного раствора натрия хлорида 0.54%.

Флаконы (15) в комплекте с растворителем - пачки картонные.

Регистрационный №: лиоф. порошок д/инъекц. 9.6 млн.МЕ: фл. 15 шт. в компл. с растворителем - П №012097/01-2000 11.07.00

Фармакологическое действие

Интерферон бета-1б, применяемый при рассеянном склерозе, обладает противовирусной и иммунорегулирующей активностью. Ингибирует репликацию вирусов. Механизмы действия интерферона бета-1б при рассеянном склерозе окончательно не установлены. Однако известно, что биологический эффект интерферона бета-1б опосредуется его взаимодействием со специфическими рецепторами, которые обнаружены на поверхности клеток человека. Связывание интерферона бета-1б с этими рецепторами индуцирует экспрессию ряда веществ, которые рассматриваются в качестве медиаторов биологических эффектов интерферона бета-1б. Препарат повышает супрессорную активность мононуклеарных клеток периферической крови. Специальных изолированных исследований по изучению влияния Бетаферона на сердечно-сосудистую, дыхательную систему и функцию эндокринных органов не проводилось. Лечение Бетафероном позволяет задержать дальнейшее прогрессирование рассеянного склероза и наступление инвалидности (в т.ч. тяжелой) сроком до 12 мес. Этот эффект наблюдался у больных как с обострениями заболевания, так и без обострений, а также у пациентов с любым индексом инвалидизации. Как при ремитирующем, так и при вторично-прогрессирующем рассеянном склерозе лечение Бетафероном снижает частоту и тяжесть клинических обострений болезни, число госпитализаций и потребность в лечении стероидами, а также удлиняет продолжительность ремиссии. Результаты магнитно-резонансной томографии головного мозга больных с ремитирующим и вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом на фоне лечения Бетафероном показали значительное положительное влияние препарата на тяжесть патологического процесса, а также значительное уменьшение образования новых активных очагов.

Фармакокинетика

После п/к введения Бетаферона в дозе 0.25 мг концентрации интерферона бета-1б в сыворотке крови являются низкими или не определяются. В связи с этим сведений о фармакокинетике препарата у больных рассеянным склерозом, получающих Бетаферон в рекомендуемой дозе, нет. После п/к введения 0.5 мг препарата здоровым добровольцам Cmax составляла около 40 МЕ/мл через 1-8 ч после инъекции. В этом исследовании абсолютная биодоступность Бетаферона при п/к введении равнялась примерно 50%. При в/в введении интерферона бета-1б клиренс и T1/2 составили в среднем 30 мл/мин/кг и 5 ч соответственно. Введение Бетаферона через день не приводит к повышению концентрации интерферона бета-1б в сыворотке, а его фармакокинетические процессы в течение курса терапии, по-видимому, не меняются. При п/к введении Бетаферона в дозе 0.25 мг через день у здоровых добровольцев уровни маркеров биологического ответа (неоптерин, бета2-микроглобулин и иммуносупрессивный цитокин IL-10) значительно повышались по сравнению с исходными показателями через 6-12 ч после введения первой дозы препарата. Они достигали пика через 40-124 ч и оставались повышенными на протяжении 7-дневного (168 ч) периода исследования (связь между концентрациями в плазме интерферона бета-1б или уровнями индуцированных им маркеров и механизмом действия Бетаферона при рассеянном склерозе не установлена).

Показания

Препарат применяют для уменьшения частоты и тяжести обострений рассеянного склероза:

– у амбулаторных больных (т.е. пациентов, способных передвигаться без посторонней помощи) с ремитирующим течением заболевания при наличии не менее двух обострений заболевания за последние 2 года и последующим полным или неполным восстановлением неврологической симптоматики;

– у больных с вторично-прогрессирующим течением заболевания (для замедления темпов прогрессирования заболевания).

Режим дозирования

Лечение Бетафероном следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения данного заболевания. Рекомендуемую дозу Бетаферона 0.25 мг (8 млн.ME), которая содержится в 1 мл приготовленного раствора, вводят п/к через день.

Правила приготовления раствора

Для растворения лиофилизированного порошка для инъекций используют прилагаемый растворитель. 1.2 мл растворителя (раствор натрия хлорида 0.54%) вводят во флакон с Бетафероном. Порошок должен раствориться полностью без встряхивания. Перед использованием следует осмотреть готовый раствор. При наличии взвешенных частиц или изменении цвета раствора его нельзя применять. В 1 мл готового раствора содержится 0.25 мг (8 млн.ME) интерферона бета-1б. Приготовленный раствор может храниться до 3 ч при температуре от 2° до 8°C.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения (лимфопения, нейтропения), анемия, тромбоцитопения; в единичных случаях - резкое снижение числа тромбоцитов. Со стороны сердечно-сосудистой системы: в единичных случаях - кардиомиопатия. Со стороны эндокринной системы: в единичных случаях - нарушения функции щитовидной железы (гипертиреоз, а также гипотиреоз), нарушения менструального цикла. Со стороны пищеварительной системы: возможны тошнота, рвота, повышение активности ACT, АЛТ и ГГТ; описаны случаи гепатита. Со стороны ЦНС: возможны депрессия, чувство тревоги, эмоциональная лабильность, деперсонализация, судороги, суицидальные попытки, спутанность сознания; в отдельных случаях - повышение мышечного тонуса. Со стороны дыхательной системы: в единичных случаях - одышка (после инъекции Бетаферона).

Аллергические реакции: в единичных случаях - бронхоспазм, анафилаксия, крапивница.

Местные реакции: возможны - покраснение, отечность, изменение цвета кожи, воспаление, боль, гиперчувствительность, некроз; в единичных случаях - лимфаденопатия (со временем при продолжении лечения частота реакций в месте введения препарата обычно снижается).

Прочие: возможны - гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, миалгия, недомогание, потливость), частота этих симптомов со временем снижается; редко - алопеция; в единичных случаях - гипокальциемия и гиперурикемия.

Противопоказания

– тяжелые депрессивные заболевания и/или суицидальные мысли в анамнезе; – заболевания печени в стадии декомпенсации; – эпилепсия (адекватно не контролируемая); – беременность; – повышенная чувствительность к природному или рекомбинантному интерферону-бета или человеческому альбумину в анамнезе.

Беременность и лактация

Бетаферон противопоказан к применению при беременности. Неизвестно, выделяется ли интерферон бета-1б с грудным молоком. Учитывая потенциальную возможность развития серьезных побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, при необходимости применения Бетаферона в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание. Женщинам детородного возраста в период терапии Бетафероном следует пользоваться адекватными методами контрацепции. В случае наступления беременности во время лечения Бетафероном или при планировании беременности, женщину следует информировать о потенциальном риске и рекомендовать прекращение лечения. В контролируемых клинических исследованиях у больных рассеянным склерозом отмечались случаи самопроизвольного аборта. В экспериментальных исследованиях на макаках-резус человеческий интерферон бета-1б оказывал эмбриотоксическое действие и в более высоких дозах вызывал увеличение частоты абортов.

Особые указания

Пациенты должны быть проинформированы о том, что побочным эффектом Бетаферона могут быть депрессия и суицидальные мысли, при появлении которых следует немедленно обратиться к врачу. В редких случаях эти состояния могут привести к попыткам самоубийства. При наличии депрессии и суицидальных мыслей следует вести тщательное наблюдение за больным и обсудить вопрос о прекращении терапии. Пациентам, в анамнезе которых имеется указание на депрессию или судороги, а также пациентам, получающим противосудорожные средства, Бетаферон назначают с осторожностью. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по классификации NYHA и у больных с кардиомиопатией. Имеются редкие сообщения о развитии кардиомиопатии на фоне терапии Бетафероном; если предполагается связь кардиомиопатии с Бетафероном, лечение следует прекратить. В случае повышения активности печеночных трансаминаз в плазме крови следует проводить тщательное наблюдение и обследование больного. Препарат необходимо отменить при значительном повышении активности ферментов или появлении симптомов гепатита. При отсутствии клинических признаков повреждения печени после нормализации уровня печеночных ферментов можно обсудить вопрос о возобновлении терапии под тщательным контролем функции печени.

Сведений о применении Бетаферона у больных с нарушениями функции почек или печени нет. В клинических исследованиях у 41% больных ремитирующим рассеянным склерозом отмечалось появление сывороточных антител, нейтрализующих интерферон бета-1б. В исследовании у больных вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом появление нейтрализующих антител выявлено в 28% случаев. Влияние образования антител на клиническую эффективность Бетаферона в настоящее время изучается. Имеющиеся результаты противоречивы и не позволяют сделать однозначный вывод. Признаков отрицательного влияния нейтрализующих антител на замедление прогрессирования болезни при вторично-прогрессирующем рассеянном склерозе не обнаружено.

In vitro было показано, что нейтрализующие антитела против рекомбинантного интерферона бета-1б взаимодействуют также с природным интерфероном бета, хотя и в меньшей степени. In vivo этот эффект не изучался, клиническое его значение неизвестно.

У больных, получавших Бетаферон, описаны случаи некроза в месте инъекции. Область некроза может быть обширной и глубокой. При появлении множественных очагов некроза лечение Бетафероном следует прекратить до их полного заживления (на срок до 6 мес). При наличии одного очага и отсутствии обширного некроза лечение Бетафероном может быть продолжено.

Чтобы снизить риск развития некроза в месте инъекции, следует соблюдать правила асептики при выполнении инъекций и постоянно менять места инъекции. В случае, если больной самостоятельно выполняет инъекции, следует периодически контролировать правильность их выполнения, особенно при появлении местных реакций. Необходимо соблюдать осторожность при лечении Бетафероном больных с нарушениями функции костного мозга, анемией или тромбоцитопенией. Применение цитокинов у больных с моноклональной гаммапатией иногда сопровождалось системным повышением проницаемости капилляров.

Контроль лабораторных показателей

До назначения Бетаферона и на фоне лечения следует регулярно проводить развернутый анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы, а также определять активность ACT, АЛТ и ГГТ.

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность Бетаферона у детей и подростков младше 18 лет не изучались. В связи с этим Бетаферон не следует назначать пациентам данной возрастной группы. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Это влияние не изучалось. Побочные эффекты, наблюдаемые со стороны ЦНС и связанные с применением Бетаферона, у восприимчивых людей могут повлиять на способность заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания.

Передозировка

Интерферон бета-1б в дозах до 5.5 мг (176 млн.ME) в/в 3 раза в неделю у взрослых больных злокачественными опухолями не вызывал серьезных нежелательных явлений, угрожающих жизни.

Лекарственное взаимодействие

Неизвестно влияние Бетаферона на метаболизм лекарственных веществ у больных рассеянным склерозом при применении препарата в дозе 0.25 мг (8 млн. ME) через день. При лечении обострений болезни у больных, получавших Бетаферон, переносимость ГКС или АКТГ, которые применяли сроком до 28 дней, была хорошей.

Применение Бетаферона одновременно с другими иммунодепрессантами (кроме ГКС) не изучалось. Интерфероны снижали активность микросомальных печеночных ферментов системы Р450 у человека и животных. Необходимо соблюдать осторожность при назначении Бетаферона в комбинации с препаратами, имеющими узкий терапевтический индекс, клиренс которых в значительной степени зависит от активности этих ферментов (в т.ч. противоэпилептическими средствами). Необходимо также соблюдать осторожность при одновременном применении любых препаратов, влияющих на систему кроветворения.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить при температуре от 2° до 8°C. Срок годности препарата в оригинальной упаковке - 2 года. Срок хранения раствора, приготовленного в соответствии с инструкциями, до 3 ч при температуре от 2° до 8°C.

Условия отпуска из аптек: Препарат отпускается по рецепту.